作者：句朝暉 北京積水潭醫院

骨關節炎（OA）是最常見的慢性關節疾病，其特征是骨贅形成、輕度滑膜炎癥、軟骨下骨損傷和關節軟骨破壞。 OA的發病率已證明隨著年齡的增長而增加，尤其是65歲以上的患者。據估計，全世界有1億多人受到OA的影響。這些人在日常生活中經歷疼痛、腫脹、僵硬、關節變形和功能障礙、運動受限和功能性殘疾。目前OA的治療方案，即傳統的非甾體抗炎藥和透明質酸，主要通過抑制炎癥和減輕疼痛發揮作用。在發達國家，全膝關節置換術是目前治療OA最有效的方法之一。OA的治療與高昂的費用有關，其發生和進展與各種風險因素有關，如老化、遺傳、肥胖、過度使用、感染和關節損傷.軟骨是眾所周知的一種無血管結締組織，其中唯一的細胞類型軟骨細胞通過從滑液和軟骨下骨擴散獲得營養和氧氣。大量證據表明，軟骨細胞凋亡、軟骨細胞表型丟失和滑膜炎癥，其特征是促炎介質（包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）-1β）的過度產生，在OA的發生和進展中起著重要作用，尤其是在早期階段。OA軟骨細胞凋亡涉及多種信號通路和細胞因子。由于OA關節中存在高水平的促炎細胞因子和許多死亡的軟骨細胞，OA治療的近期研究重點在于探索能夠抑制軟骨細胞凋亡、促進軟骨細胞增殖、降低OA相關分解代謝因子水平以減緩或逆轉OA進展的藥物。
就軟骨保護作用而言，我們發現四面體骨架核酸（TFNA）是一種特殊的、新穎的、非常有前途的DNA納米材料，它可以通過激活Notch信號通路來維持軟骨細胞的形態并增強軟骨細胞的增殖，通過激活RhoA/ROCK信號通路來促進軟骨細胞的遷移，最佳濃度為250?毫摩爾·升? TFNA也可以通過幾種獨特的方法和特殊設計的單鏈DNA（ssDNA），利用獨特而復雜的Watson–Crick堿基配對，輕松合成。越來越多的證據表明，TFNA（而非ssDNA或其他DNA）可以通過小窩蛋白介導的內吞作用滲透細胞并進入哺乳動物細胞，在這種內吞作用中，TFNA可以保持完好長達48?h、 同時，TFNA可以通過核定位信號從溶酶體中逃逸，在基因傳遞中起著重要作用。由于其機械剛性、結構穩定性和高效功能化，TFNA已被探索并使用DNA片段、熒光團、各種RNA、單分子蛋白質和小分子藥物（如siRNA、microRNAs、CpG和金屬絡合物）進行功能化。
黃芩素（5,7-二羥基-8-甲氧基黃烷酮）是從黃芩的根提取物中分離得到的一種天然類黃酮和中藥。漢黃芩素具有許多生物活性，如抗炎和抗癌活性，重要的是，它在正常組織中沒有明顯毒性。已經證明，漢黃芩素通過抑制主要蛋白酶（包括基質金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-9和MMP-13）抑制氧化應激的關鍵介質，抑制炎癥和基質降解，并促進OA軟骨細胞和軟骨外植體中COL2A1和AGC等軟骨生成標記物的表達。最重要的是，漢黃芩素可以作為DNA插入劑和小溝粘結劑結合到DNA上。除了保持軟骨細胞的形態、促進軟骨細胞增殖和促進軟骨細胞的遷移外，TFNA作為一種新型DNA材料，還可以通過抑制MAPK亞家族成員的磷酸化，在巨噬細胞中表現出抗炎和抗氧化活性。因此，在本研究中，我們旨在探討TFNA與漢黃芩素的結合如何影響IL-1β誘導的炎性軟骨細胞和大鼠膝關節炎癥。
在本研究中，我們成功合成了一種新型物質TWC，用于治療OA（。大量的TFNA被證明可以快速且容易地內化到炎性軟骨細胞中。TFNA、漢黃芩素和TWC也顯示出在體內外有效減輕炎癥反應和防止大鼠軟骨破壞的潛力；然而，TWC的效果優于其他兩種藥物。根據我們的結果，這三種材料可以顯著抑制OA大鼠膝關節模型中的細胞凋亡，增加軟骨生成標記物（COL-II和AGC）的表達，并抑制炎癥介質（IL-1β和TNF-α）的表達。由于TWC比其他兩種材料更能延緩OA的進展，我們相信TWC可能是一種潛在的OA注射治療形式。