作者：李晶晶 北京市中關村醫院

貝特類降脂劑對動脈粥樣硬化的作用機理的初步探討

貝特類（纖維酸衍生物）是一種常見的降血脂藥物，它能明顯地降低三酸甘油，并能使LDL-C和HDL-C增加。由于大量的臨床實驗證明，貝特類在臨床上正逐步受到關注。其作用機理與其活化過氧化物酶活化受體α（PPARα）有很大關系。實驗結果顯示，貝特類對動脈粥樣硬化的抑制作用，除具有調脂作用外，還可改善非脂質性危險因子。現就其抗動脈粥樣硬化作用機理進行綜述。

1種貝特類藥物對血脂代謝的影響

1.1.提高脂蛋白脂酶活性的貝特類在轉錄水平上能誘導脂蛋白脂酶的表達，從而促進甘油三酯含量高的脂蛋白（LDL，乳糜，和中間密度脂蛋白）微粒中的甘油三酯組分進行水解[1]。另外，活化 PPARα能降低肝臟細胞載脂 CⅢ（Apo-CⅢ）基因的轉錄，而不會對其產生影響，因此能降低甘油三酯的脂蛋白中Apo-CⅢ/ApoE的比例，從而提高其清除率。

1.2促進肝中脂肪酸的吸收及肝內甘油三酯的合成，在動物試驗中，貝特類能誘導肝內的脂肪酸運輸和乙酰輔酶 A的合成，從而促進肝臟對脂肪酸的吸收和轉化，從而增加脂肪酸在β-氧化過程中的分解速率，從而降低其合成的程度，從而降低其合成的程度，從而實現由合成甘油三酯轉變為脂肪酸分解。貝特類還能影響人體的脂肪酸攝取、轉化和分解代謝。另外，貝特類還能抑制脂肪組織中的荷爾蒙敏感脂酶，從而降低其產生，從而進一步抑制肝內甘油三酯的合成。

1.3提高 HDL的含量，并促進其反向運輸 PPARα，可以活化 HDL代謝中的5個關鍵基因，它們通過調控 HDL的表達來調節 HDL的代謝：一方面，通過對Apo-AI、Apo-AII、脂蛋白脂肪酶基因的表達來促進 HDL的合成；另外，三磷酸腺苷結合轉運體A1、CD-36、 B型清道夫受體等三種高密度脂蛋白受體的表達，使其更快地排出體外，并被肝細胞吸收，促進膽固醇的逆向運輸。

1.4降低 VLDL與 HDL間中性脂質的交換

貝特類能有效地降低血清甘油三酯含量，抑制脂轉蛋白的活性，并能降低 VLDL與 HDL間的中性脂（甘油三酸酯和膽固醇）的交換，從而防止 HDL和Apo-AI的生成，從而減緩 HDL和Apo-AI的清除速度[3]。

另外，貝特類還能提高 LDL與 LDL受體的親合性，從而加速 LDL的清除。

2種貝特抗炎活性研究

核因子κ B （NF-κ B）對多種炎癥因子（IL-2、IL-6）、粘附分子（VCAM-1,ICAM-1）和趨化因子（MCP-1）具有重要的調控作用。貝特類藥物可以促進NF-κ B細胞的活化，促進NF-κ B細胞的活化，從而抑制NF-κ B所致的炎性因子基因轉錄活性，從而減少炎癥反應。另外，貝特類還能通過生理途徑影響c-Jun氨基末端，使其與 DNA的結合活性下降，進而調節其轉錄活性，進而抑制炎癥反應。

另外，貝特類對 C反應蛋白（CRP）的表達有一定的抑制作用，而且這種作用與其降血脂無關。有研究顯示，非諾貝特對高血脂患者的高敏 CRP有明顯的下降作用。

TNF-α（TNF-α）是一種具有多種生物活性的細胞因子。PPAR-α激動劑對內脂多糖介導的TNF-α的表達有一定的劑量依賴性[7]。非諾貝特對高甘油三酯患者TNF-α血漿濃度有明顯的下降作用。

IL-6是一種具有多種免疫調節作用的細胞因子。PPAR-α激活劑能明顯抑制IL-6的表達，并能明顯減少高血脂患者血漿IL-6水平。

另外，非諾貝特對 IIb高血脂患者 IIb患者IL-1β的產生有明顯的抑制作用[10]。

CD40-CD40L是一種重要的細胞信號通路，它參與了血管病變的形成和發展。體外實驗結果顯示，非諾貝特能明顯減少 CRP誘發的CD40和CD40L的表達。

此外，臨床試驗也表明非諾貝特對混合型高血脂患者的CD40L、IL-1α均有一定的抑制作用。

3種 Beta對凝血-纖溶系統影響的研究

高血脂往往伴隨著凝血-纖溶系統的異常，其中甘油三酯濃度的增高對凝血和纖溶作用的影響很大。越來越多的研究顯示，貝特類具有一定的凝血-纖溶作用，它可以降低IV-Polymphosphase復合物，凝血因子Ⅱ，片段F1+2，以及血小板的活力，從而減少纖維溶酶原活化抑制劑的生成[5,13,14]。

另外，貝特類還能減少在基礎狀態和IL-6的誘導下的人肝細胞中的纖維蛋白原β基因的表達。臨床研究發現，非諾貝特對纖維蛋白原和某些凝血素的含量均有一定的影響。姜妮等

結果表明：苯扎貝特對青年期生存期心肌炎有明顯的抑制作用，并能明顯降低心肌炎的發生。Branchi等[15]比較了幾種不同的貝特類和他汀類調脂藥物對血漿纖維蛋白原的作用，發現非諾貝特、苯扎貝特治療4個月后，其血漿纖維蛋白原含量下降10%~15%。

4種貝特抑制胰島素抵抗及脂聯素的作用

脂聯素是一種由脂肪細胞產生的具有生物活性的多肽。脂聯素是一種能提高骨骼肌細胞脂肪酸氧化及糖吸收的激素，能顯著提高胰島素的糖異生效應，并能抑制肝臟糖元的合成。提高血清脂聯素的濃度或者提高其對局部的敏感度，可以防止或治療與代謝綜合癥、糖尿病和動脈粥樣硬化癥等相關的胰島素抵抗。

PPAR-α激動劑能提高胰島素抵抗模型的胰島素敏感性，降低體內脂肪水平。其機理是通過降低脂肪酸介導、胰島素刺激的葡萄糖在骨骼肌肉中的分布、降低甘油三酯的濃度，從而提高胰島素的敏感性。另外，貝特類還能促進胰島β細胞的胰島素分泌，促進細胞表面脂聯素受體的表達，從而提高胰島素的耐受性[5,17,18]。

一系列的臨床研究也顯示貝特類能有效地抑制脂聯素的表達及胰島素抵抗。在代謝綜合征患者中，非諾貝特可以提高胰島素抵抗。在不減重的情況下，對原發高甘油三酯的患者，非諾貝特仍然能使其血漿甘油三酯下降，HDL-C增高，脂聯素水平明顯提高，胰島素耐受性明顯提高。這表明非諾貝特提高脂聯素的水平與降低體內脂肪含量無關[6]

“……”另外一項研究還顯示，聯合使用非諾貝特單藥和阿托伐他汀聯合治療混合型

高血脂患者血清脂聯素濃度升高，胰島素抵抗得到明顯改善，阿托伐他汀單獨使用未見明顯效果[20]。

5種貝特類藥物對血管內皮的影響

血管內皮細胞的遷移是其形成的主要原因。在動脈粥樣硬化后期，血管內皮細胞的遷移會導致斑塊破裂出血的發生。同時，新生血管的生成也為炎癥因子的侵入提供了一個重要途徑。PPAR-α激活劑能有效地抑制大血管和微血管內皮細胞的遷移，從而防止由代謝異常引起的血管病變。非諾貝特在10微摩爾/L時具有明顯的抗遷移活性，20微摩爾/L時對 VEGF的內皮細胞的遷移有明顯的抑制作用。

內皮功能障礙是冠心病發生的重要原因。內皮功能不全時，可使血管壁發生炎性細胞粘附，釋放出炎性物質，進而引發凝血機制的血栓。因此，對血管內皮細胞的保護與增強，是預防和治療動脈粥樣硬化的關鍵。環丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特等藥物對血管內皮血管收縮有顯著的促進作用，但吉非貝齊不具有這種效應。其作用機制主要有兩個方面：第一，血液流動介導的內皮血管擴張功能與血漿總膽固醇、低密度脂蛋白 C及非HDL-C有顯著的相關性；其次， PPAR-α激動劑能夠促進 NOS的產生，減少血管壁的氧化壓力，提高 NOS的活性，從而提高內皮細胞的功能[13,21,22]。

綜上所述，貝特類是一種多效性的降脂藥，但它的治療效果是否取決于它的不調脂效果，還沒有一個明確的結論。貝特是一種具有臨床應用價值僅次于他汀類藥物的貝特類藥物，在世界范圍內的市場份額超過了4億美元，而我國的貝特類藥物在國內的比例在13%~15%左右，其中進口藥品約占了一半，主要是德國寶靈曼（苯扎貝特）的必調脂（苯扎貝特），法國（利博福尼）的立平脂（非諾貝特），德國史達德（史達德）的脂康平（苯扎貝特）等。